Das "Sega MegaDrive" (oder "Genesis" in den USA) von Sega war die erste "echte" 16-Bit Konsole. Das MegaDrive kam 1989 in Japan und 1990 in den USA auf den Markt und sollte Sega's Verluste durch das Master System wieder aufholen. Bald verdrängte es den Turbo Grafx 16/PC Engine und war der Hauptkonkurrent des ein Jahr später erschienenen SNES. Mit dem Power Base Converter konnten die Sega Master System Besitzer Ihre alten Spiele auch auf dem MegaDrive spielen. Es wurden auch einige Versuche gemacht, das MegaDrive mit einem Desktop PC zu kombinieren: In Japan wurde der Teradrive verkauft, und in England hat Amstrad viele MegaPCs verkauft, bei dem man zwischen PC und MegaDrive umschalten konnte.

1992 erschien eine CD Erweiterung, "Sega CD", die aber durch wenig Software nicht besonders erfolgreich wurde, was unter anderem wohl auch daran lag, dass die Erweiterung über 500 DM kostete.

Sega of America hat 1996 den "Nomad" released, eine tragbare Variante vom MegaDrive, die alle Spiele unterstützte. Diese Handheld-Konsole wurde jedoch leider nie offiziell in Europa oder Japan eingeführt.

Die Sega MegaDrive Spiele wurden anders vermarket als bei seinem Rivalen, dem SNES. Beim SNES waren die Spele eher nett und niedlich anzusehen, die MegaDrive Spiele waren meistens actionlastiger. Megadrive´s Jump&Run-Hauptfigur "Sonic the Hedgehog" mit der punkigen Stachelfrisur war da ein schnellerer und agressiverer Spielecharakter, auch wenn viele sagen, bei Sonic fehlt es an Spieltiefe im Vergleich zu der Mario-Serie. Trotzdem wurden viele MegaDrives nur wegen dieser erfolgreichen Spielereihe verkauft. Zudem konnte Sega auch auf seine große Arcade-Spielebibliothek zugreifen, von denen etliche für das MegaDrive konvertiert worden sind.

Ende November 1994 wurde in den USA das Sega 32x veröffentlicht - ein Add-on für den Megadrive. Der 32x brachte mehr Prozessorleistung, und grafische Verbesserungen. Ende 1995 wurde die Produktion eingestellt, weil der Sega Saturn auf den Markt kam.

Für dieses System wurden über 600 Spiele programmiert; die Sonic Spiele, Shining Force, Streets of Rage, Landstalker und Rocket Knight Adventure sind nur einige Beispiele.